Danganronpa 3: Despair tiene lugar antes de los acontecimientos descritos en Danganronpa: Trigger Happy Havoc. Chisa Yukizome es una nueva profesora en la Academia Hope's Peak y se convierte en la directora de la clase 77. Mientras tanto, un estudiante sin talento de la reserva se ofrece voluntario para someterse a experimentos para crear la "Esperanza Definitiva". La historia sigue todos los acontecimientos que darán lugar a la "Desesperación Definitiva" y después a la Tragedia.